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Cellules souches et médecine régénérative

Les essais cliniques, entre rigueur scientifique et attentes du public

Quelle est la législation sur les thérapies cellulaires ?

Dans beaucoup de pays, la législation sur les thérapies cellulaires est plus souple que la législation générale sur les médicaments. C’est tout particulièrement le cas pour les traitements à base de cellules mésenchymateuses.

Les essais cliniques sont considérablement allégés (ex : Japon, Corée), quand ils ne sont pas tout simplement supprimés pour les thérapies utilisant les propres cellules du patient (ex : Australie, Mexique, Texas). Même dans le cas où il y a des essais, ceux-ci semblent souvent manquer de rigueur scientifique.

Cet assouplissement s’inscrit dans un climat général dominé par la nécessité de transformer très rapidement les résultats des recherches en laboratoire en traitements (translational medicine ou médecine translationnelle). Paradoxalement, on assiste dans le même temps à un durcissement de l’encadrement réglementaire des thérapies cellulaires en Chine et en Inde.

L’assouplissement de la législation sur les thérapies cellulaires s’accompagne de la prolifération de traitements qui n’ont fait l’objet d’aucun contrôle. Ils sont pratiqués dans de nombreux pays pour une diversité étonnante de maladies. L’Asie n’a pas l’exclusivité des médecins pratiquant ce type de traitement. On en trouve aussi en Amérique du Nord, en Australie et en Europe.

(Srinivasan N. KELLATHUR, Huei-Xin LOU. Cell and tissue therapy regulation : Worldwide status and harmonization. The International Alliance for Biological Standardization. Biologicals, 40 (2012) 222-224.,

Douglas SIPP, Leigh TURNER. U.S. Regulation of Stem Cells as Medical Products. Science, 338 (2012) 1296-1297.,

Robert H. AICHER, Esq. Is the FDA Regulating the Practice of Medicine ? Aesthetic Surgery Journal, 33 (2013) 452-455.,

David CYRANOSKI. Japan to offer fast-track approval path for stem cell therapies. Nature, 19 (2013) 510.,

Paolo BIANCO, Roger BARKER, Oliver BRÜSTLE, Elena CATTANEO, Hans CLEVERS, George Q DALEY, Michele DE LUCA, Lawrence GOLDSTEIN, Olle LINDVALL, Christine MUMMERY, Pamela G ROBEY, Clara SATTLER DE SOUSA E BRITO, Austin SMITH. Regulation of stem cell therapies under attack in Europe : for whom the bell tolls. The EMBO Journal, 32 (2013) 1489–1495.,

Alessandro BLASIMME, Emmanuelle RIAL-SEBBAG. Regulation of Cell - Based Therapies in Europe : Current Challenges and Emerging Issues. Stem Cells and Development, 22 Supp. 1 (2013) 14-19.,

Programme de Recherche Translationnelle en Santé (PRTS). Agence Nationale de la Recherche.,

Alison ABBOTT. Doubts over heart stem-cell therapy. Study queries early-phase trials of heart-disease treatment. Nature, 509 (2014) 15-16)

Qu’est-ce qu’un essai clinique ?

Un essai clinique est une recherche biomédicale pratiquée chez l’homme en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales. Il ne peut être réalisé qu’avec l’autorisation des pouvoirs publics. Les personnes qui se prêtent à l’essai sont volontaires et elles sont au préalable informées « de façon loyale et exhaustive ».

Dans le cas des médicaments, les essais cliniques ont pour but de prouver que le traitement est sûr et efficace. Les deux conditions sont nécessaires pour que le traitement obtienne une autorisation de mise sur le marché.

L’Histoire montre qu’il est effectivement indispensable que les pouvoirs publics protègent les patients contre des produits sans valeur thérapeutique ou dangereux pour la santé. Ainsi, l’obligation de démontrer l’efficacité d’un produit pour obtenir le droit de le commercialiser a entraîné le retrait de près de 40 % des médicaments en 1962 aux Etats-Unis.

(François LEMAIRE. Les 60 ans du procès des médecins de Nuremberg - Pourquoi le Code n’a-t-il pas été appliqué avant plusieurs décennies ? médecine/sciences, 23 (2007) 1063-1067. ,

Learn About Clinical Studies. ClinicalTrials.gov.,

Douglas SIPP, Leigh TURNER. U.S. Regulation of Stem Cells as Medical Products. Science, 338 (2012) 1296-1297.,

Robert H. AICHER, Esq. Is the FDA Regulating the Practice of Medicine ? Aesthetic Surgery Journal, 33 (2013) 452-455.,

Alice BOMBOY. Les essais cliniques. Pourquoi sont-ils incontournables ? Science & Santé, 16 (2013) 22-33.,

Significant Dates in U.S. Food and Drug Law History. Food and Drug Administration (FDA).,

Les essais cliniques. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).)

Pourquoi les essais cliniques sont-ils si lourds ?

Les autorités qui évaluent les médicaments craignent de rendre un avis favorable pour des traitements d’efficacité contestable ou présentant un risque anormalement élevé pour une partie de la population. Ceci les conduit à imposer des essais sur un très grand nombre de patients.

Aux Etats-Unis, le nombre de patients en phase III dépend de la fréquence de la maladie dans la population. Il va de 100 à 200 personnes pour une maladie génétique rare jusqu’à 30 000 personnes pour les traitements contre le cholestérol (oui, trente mille).

Les autorités américaines sont particulièrement prudentes quand il s’agit de traitements novateurs. La première entreprise qui a proposé un traitement à base de cellules souches embryonnaires a bataillé plus de deux ans avant de pouvoir lancer la phase I d’un essai clinique.

Certains pays, dont la Chine, ont une attitude plus entreprenante. Ils comptent surtout sur le suivi après la mise sur le marché pour détecter des effets secondaires rares (Tableau 5).

PhaseObjectif Nombre de personnes
Etats-UnisChine
Phase IDétermination des doses sans danger pour des volontaires sains20-8020-30
Phase IIEfficacité du traitement pour un groupe de malades homogène et identification des effets secondaires100-300plus de 100
Phase IIIIdem phase II en diversifiant l’origine des malades et en comparant avec les traitements existants1 000-3 000plus de 300
Phase IVRetour d’expérience après commercialisation (ex : effets secondaires rares et complications tardives)Pharmaco-vigilance assurée principalement par les médecins traitantsplus de 1 000


Tableau 5. Les différentes étapes des essais cliniques et leur mise en œuvre aux Etats-Unis et en Chine dans le cas de pathologies fréquentes.

(Parliamentary questions : Answer given by Mr Potočnik on behalf of the Commission. E-1384/2007. Commission européenne. ,

[Jef AKST. First hESC Trial Kaput. The Scientist. http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/31391/title/First-hESC-Trial-Kaput/],

Avik S. A. ROY. Stifling New Cures : The True Cost of Lengthy Clinical Drug Trials. Project FDA No. 5. Manhattan Institute for Policy Research, Inc.,

Malorye ALLISON. Reinventing clinical trials. Nature Biotechnology, 30 (2012) 41-49.,

Biotechnology in China - Q&A. IHEST.
)

Quels sont les arguments juridico-scientifiques sur les thérapies cellulaires non autorisées ?

On trouve un peu partout dans le monde des médecins qui utilisent des cellules mésenchymateuses contre des maladies jusqu’ici incurables. Ils prélèvent les cellules dans le tissu adipeux du patient et les injectent au niveau de l’organe lésé. C’est une pratique controversée car elle n’est pas fondée sur des essais cliniques.

Dire si elle est légale dépend du statut des cellules injectées : est-ce l’équivalent du sang stocké dans les centres de transfusion sanguine ou d’une autogreffe de moelle osseuse (les colonnes de droite et de gauche de la Figure 18) ? L’autorisation des pouvoirs publics n’est obligatoire que dans le premier cas.

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Figure 18. La réglementation des produits biologiques en Australie (Products regulated as biologicals. Therapeutic Goods Administration, Australia.).

La réponse varie selon les pays. L’Australie considère qu’elles entrent dans la même catégorie que les autogreffes alors qu’elles sont assimilées au sang stocké aux Etats-Unis et dans l’Union européenne.
Un contrôle strict ne s’est pas imposé d’emblée. La Chine est passée par étape d’une réglementation « à l’australienne » à une réglementation « à l’européenne ». La FDA n’a obtenu gain de cause devant la justice américaine qu’en juillet 2012. Et les lobbies continuent leur pression pour obtenir une déréglementation de ce type de traitement (ex : Texas, Italie).

(Jocelyn KAISER. Texas Medical Board Approves Rules for Controversial Treatment. Science, 336 (2012) 284.,

Srinivasan N. KELLATHUR, Huei-Xin LOU. Cell and tissue therapy regulation : Worldwide status and harmonization. The International Alliance for Biological Standardization. Biologicals, 40 (2012) 222-224.,

Douglas SIPP, Leigh TURNER. U.S. Regulation of Stem Cells as Medical Products. Science, 338 (2012) 1296-1297.,

Products regulated as biologicals. Therapeutic Goods Administration, Australia.,

David CYRANOSKI. Stem cells in Texas : Cowboy culture. Nature, 494 (2013) 166-168.,

Robert H. AICHER, Esq. Is the FDA Regulating the Practice of Medicine ? Aesthetic Surgery Journal, 33 (2013) 452-455.,

Maurizio BIFULCO, Patrizia GAZZERRO. The right to care and the expectations of society – controversial stem cell therapy in Italy. EMBO reports, 14 (2013) 578.,

Paolo BIANCO, Roger BARKER, Oliver BRÜSTLE, Elena CATTANEO, Hans CLEVERS, George Q DALEY, Michele DE LUCA, Lawrence GOLDSTEIN, Olle LINDVALL, Christine MUMMERY, Pamela G ROBEY, Clara SATTLER DE SOUSA E BRITO, Austin SMITH. Regulation of stem cell therapies under attack in Europe : for whom the bell tolls. The EMBO Journal, 32 (2013) 1489–1495.,

Qi ZHOU. Regulatory and Legal Frameworks for Offering Stem Cell Therapies in China. Stem Cell Therapies : Opportunities for Assuring the Quality and Safety of Unregulated Clinical Offerings Workshop.,

Editorials. Stem-cell fiasco must be stopped. Nature, 504 (2013) 331.,

Stem cells. European Medicines Agency.,

Summaries of scientific recommendations on classification of advanced-therapy medicinal products. European Medicines Agency.)

Une simplification des essais cliniques est-elle envisageable ?

Pour la plupart des chercheurs, les essais cliniques sont le seul moyen d’aboutir à des conclusions scientifiques fiables. Ainsi les chercheurs chinois reconnus à l’étranger considèrent que la faiblesse des effectifs dans leurs essais nuit à la crédibilité scientifique de leur pays.

Cependant certains font remarquer que les procédures sont devenues hors de prix et qu’elles ne débouchent plus sur de nouvelles thérapies. Il s’écoule une douzaine d’années entre l’identification d’une molécule prometteuse en laboratoire et sa commercialisation. Neuf fois sur dix, la molécule est abandonnée car elle ne tient pas ses promesses lors des essais sur l’homme.

Par ailleurs, les pouvoirs publics sont soumis à la pression de la population à qui on fait miroiter des traitements miraculeux : “many heart patients do not have the luxury of waiting many years for exhaustive research to be completed”.

Une des pistes est de se rapprocher des normes chinoises en comptant sur un suivi sérieux en phase IV. La décision de reconduire ou pas l’AMM serait prise au bout de quelques années en fonction des résultats. C’est la solution retenue au Japon pour les thérapies cellulaires.

([Dominique S McMAHON, Halla THORSTEINSDÓTTIR, Peter A SINGER, Abdallah S DAAR. Cultivating regenerative medicine innovation in China. Regenerative Medicine, 5 (2010) 35–44.],

Heidi LEDFORD. Translational research : 4 ways to fix the clinical trial. Nature, 477 (2011) 526-528.,

Avik S. A. ROY. Stifling New Cures : The True Cost of Lengthy Clinical Drug Trials. Project FDA No. 5. Manhattan Institute for Policy Research, Inc.,

Malorye ALLISON. Reinventing clinical trials. Nature Biotechnology, 30 (2012) 41-49.,

The Pharmaceutical Industry and China – Q&A. IHEST->http://www.ihest.fr/international-edition/multimedia-library/the-pharmaceutical-industry-and,

David CYRANOSKI. Japan to offer fast-track approval path for stem cell therapies. Nature, 19 (2013) 510.,

Paolo BIANCO, Roger BARKER, Oliver BRÜSTLE, Elena CATTANEO, Hans CLEVERS, George Q DALEY, Michele DE LUCA, Lawrence GOLDSTEIN, Olle LINDVALL, Christine MUMMERY, Pamela G ROBEY, Clara SATTLER DE SOUSA E BRITO, Austin SMITH. Regulation of stem cell therapies under attack in Europe : for whom the bell tolls. The EMBO Journal, 32 (2013) 1489–1495.,

Toshio MIYATA. Regulatory and legal frameworks for offering stem cell therapies in Japan. Stem Cell Therapies : Opportunities for Assuring the Quality and Safety of Unregulated Clinical Offerings Workshop.)

Le traitement compassionnel correspond-il à un assouplissement des essais cliniques ?

Le traitement compassionnel ne remet pas en cause la logique des essais cliniques. Simplement les objectifs sont différents. Le traitement compassionnel vise à soigner une personne en particulier. Il est en contrepartie difficile d’en tirer des conclusions valables pour l’ensemble de la population. Le but des essais cliniques est le développement de connaissances biologiques ou médicales pour le bénéfice du plus grand nombre possible. Ceci implique en revanche la constitution d’un groupe témoin qui reçoit un traitement qui n’est pas nécessairement le plus efficace (ex : placebo).

Le traitement compassionnel n’est envisageable qu’en l’absence d’alternative thérapeutique. Il consiste généralement en un traitement prometteur en cours d’essais cliniques. Il peut aussi s’agir de l’utilisation d’un traitement en dehors du domaine couvert par l’AMM.

L’encadrement réglementaire et législatif est moins contraignant pour les traitements compassionnels que pour les essais cliniques. La préoccupation des pouvoirs publics est surtout de ne pas ouvrir la porte à d’éventuels charlatans. Le recours au traitement compassionnel nécessite en France une autorisation temporaire d’utilisation délivrée par les pouvoirs publics.

(Avis aux demandeurs d’Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU). Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).,

Jocelyn KAISER. Texas Medical Board Approves Rules for Controversial Treatment. Science, 336 (2012) 284.,

David CYRANOSKI. Stem cells in Texas : Cowboy culture. Nature, 494 (2013) 166-168.,

Alice BOMBOY. Les essais cliniques. Pourquoi sont-ils incontournables ? Science & Santé, 16 (2013) 22-33.,

Agence de la biomédecine – Rapport d’information au Parlement et au Gouvernement – septembre 2013. 52-53,

Paolo BIANCO, Roger BARKER, Oliver BRÜSTLE, Elena CATTANEO, Hans CLEVERS, George Q DALEY, Michele DE LUCA, Lawrence GOLDSTEIN, Olle LINDVALL, Christine MUMMERY, Pamela G ROBEY, Clara SATTLER DE SOUSA E BRITO, Austin SMITH. Regulation of stem cell therapies under attack in Europe : for whom the bell tolls. The EMBO Journal, 32 (2013) 1489–1495.,

Pour un accès précoce aux médicaments. Organisation européenne pour les maladies rares (EURORDIS).,

Glossaire relatif aux essais cliniques. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).)

mardi 12 août 2014, par HUCHERY Mélissa