Accueil > La Médiathèque > Dossiers > Cellules souches et médecine régénérative > La recherche sur les cellules souches pluripotentes

Enregistrer au format PDF

Cellules souches et médecine régénérative

La recherche sur les cellules souches pluripotentes

Comment en est-on arrivé aux cellules souches pluripotentes induites (iPSC) ?

La découverte des iPSC est le fruit des recherches dans trois domaines : 1) le clonage ; 2) le contrôle génétique de la différenciation cellulaire ; 3) l’étude des cellules souches embryonnaires.

De grandes étapes ponctuent cette histoire (Figure 10) :

1. Le clonage d’un batracien en 1962, le clonage d’un mammifère en 1997, la fusion de cellules adultes avec des cellules souches embryonnaires en 2001.
2. En 1987, la preuve que l’expression d’un seul gène suffit pour transformer une cellule de la peau en une cellule du muscle.
3. La première culture de cellules embryonnaires de souris en 1981. Les chercheurs se sont ensuite attachés à définir le plus précisément possible les conditions de culture (1988) et à les adapter aux cellules souches embryonnaires humaines (1998).

JPEG - 72.4 ko

Figure 10. Les grandes étapes des recherches qui ont conduit aux cellules souches pluripotentes induites (iPS) : I) le clonage ; II) le contrôle génétique de la différenciation cellulaire ; III) la culture des cellules souches embryonnaires (Hideyuki OKANO, Shinya YAMANAKA. iPS cell technologies : significance and applications to CNS regeneration and disease. Molecular Brain, 2014, 7:22). LIF : identification des facteurs permettant la culture des cellules embryonnaires de souris.

(Shinya YAMANAKA. The Winding Road to Pluripotency. Nobel Lecture.,

M. William LENSCH, Christine L. MUMMERY. From Stealing Fire to Cellular Reprogramming : A Scientific History Leading to the 2012 Nobel Prize. Stem Cell Reports, 1 (2013) 5–17.,

Hideyuki OKANO, Shinya YAMANAKA. iPS cell technologies : significance and applications to CNS regeneration and disease. Molecular Brain, 2014, 7:22)

Pourquoi la découverte des cellules souches pluripotentes induites est-elle si importante ?

L’induction de cellules souches pluripotentes est une technique simple, maîtrisée dans des centaines de laboratoires dans le monde.

Elle permet de produire en quantité illimitée des cellules porteuses d’une maladie après en avoir extrait quelques-unes chez un malade (Figure 11). Ceci permet d’étudier la maladie et de chercher des traitements sans passer par un modèle animal. C’est particulièrement important pour tous les cas où la maladie n’a pas un bon équivalent chez l’animal (ex : maladies du système nerveux central).

Les tests de toxicologie sont un autre débouché très prometteur. En effet, les iPSC permettent une très forte automatisation et la suppression des tests sur les animaux (Figure 11).

PNG - 454.6 ko

Figure 11. Utilisation des cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC) pour la R&D dans l’industrie pharmaceutique
(Milena BELLIN, Maria C. MARCHETTO, Fred H. GAGE, Christine L. MUMMERY. Induced pluripotent stem cells : the new patient ? Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13 (2012) 713-726.).
a) cultures de cellules reproduisant une maladie ;
b) recherche des molécules actives ;
c) tests de toxicité.

L’utilisation des iPSC en médecine régénérative est présentée dans un autre chapitre. C’est un objectif plus lointain.

(Milena BELLIN, Maria C. MARCHETTO, Fred H. GAGE, Christine L. MUMMERY. Induced pluripotent stem cells : the new patient ? Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13 (2012) 713-726.,

Shinya YAMANAKA. The Winding Road to Pluripotency. Nobel Lecture.,

M. William LENSCH, Christine L. MUMMERY. From Stealing Fire to Cellular Reprogramming : A Scientific History Leading to the 2012 Nobel Prize. Stem Cell Reports, 1 (2013) 5–17.,

Agence de la biomédecine – Rapport d’information au Parlement et au Gouvernement – septembre 2013. pp. 52-55,

Hideyuki OKANO, Shinya YAMANAKA. iPS cell technologies : significance and applications to CNS regeneration and disease. Molecular Brain, 2014, 7:22)

Pourquoi faut-il diversifier les sources de cellules souches pluripotentes ?

Une lignée de cellules souches correspond à un individu. Elle ne peut pas à elle seule refléter la diversité génétique de la population humaine. Le problème est double :

Etudier une maladie sur une seule lignée d’iPSC, c’est comme l’étudier sur un seul malade. On a toutes les chances de tirer des conclusions erronées. Si l’étude débouche sur un traitement, il y a de grands risques pour qu’il soit sans effet sur la majeure partie de la population. En revanche travailler sur de nombreuses lignées revient à faire un essai clinique multicentrique. Les essais cliniques multicentriques sont devenus une norme internationale car ils limitent les biais dans la population soumise aux tests.

Il y a très peu de chances pour qu’une lignée ait un groupe HLA compatible avec celui du malade (les groupes HLA jouent pour les greffes le même rôle que les groupes sanguins pour les transfusions). Au Japon par exemple, il faut disposer de 140 lignées pour avoir neuf chances sur dix d’en trouver une dont le groupe HLA convient au receveur. La nécessité de disposer constamment d’un grand nombre de lignées est une des limites de la médecine régénérative.

(Cédric BLANPAIN, George Q. DALEY, Konrad HOCHEDLINGER, Emmanuelle PASSEGUÉ, Janet ROSSANT, Shinya YAMANAKA. Stem cells assessed. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13 (2012) 471-476.,

Shinya YAMANAKA. The Winding Road to Pluripotency. Nobel Lecture.,

Patrick CAHAN, George Q. DALEY. Origins and implications of pluripotent stem cell variability and heterogeneity. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 14 (2013) 357-368.,

Agence de la biomédecine – Rapport d’information au Parlement et au Gouvernement – septembre 2013. pp. 52-55,

Toshio MIYATA. Regulatory and legal frameworks for offering stem cell therapies in Japan. Stem Cell Therapies : Opportunities for Assuring the Quality and Safety of Unregulated Clinical Offerings Workshop.,

Hideyuki OKANO, Shinya YAMANAKA. iPS cell technologies : significance and applications to CNS regeneration and disease. Molecular Brain, 2014, 7:22,

Les essais cliniques. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).,

Glossaire relatif aux essais cliniques. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).)

Les cellules souches pluripotentes induites remplacent-elles les cellules embryonnaires ?

Actuellement la réponse est non et il est trop tôt pour savoir si les iPSC remplaceront totalement les cellules souches embryonnaires pour la médecine régénérative.

Un des problèmes est que l’on ne maîtrise pas suffisamment la technique d’induction des iPSC pour être sûr d’aboutir à l’état le plus proche possible d’une cellule souche embryonnaire (Figure 12).

PNG - 110.6 ko

Figure 12. Les propriétés des cellules souches pluripotentes varient d’une lignée à l’autre. Les variations sont plus importantes pour les iPSC que pour les cellules souches embryonnaires, mais elles se recoupent en grande partie (Shinya YAMANAKA. Induced Pluripotent Stem Cells : Past, Present, and Future. Cell Stem Cell, 10 (2012) 678-684.).

Les cellules souches embryonnaires restent incontournables pour étudier les mécanismes qui déterminent le type cellulaire car c’est le seul cas où l’on est sûr que le processus se déroule normalement. La compréhension et la maîtrise de ces mécanismes est indispensable pour produire en quantité les cellules souches multipotentes dont on a besoin en médecine régénérative.

La Figure 13 retrace les grandes étapes de l’histoire de la recherche sur les cellules pluripotentes et montre l’importance accordée aux différents types de cellules souches dans les recherches actuelles.

JPEG - 35.6 ko

Figure 13. Thèmes abordés dans les publications scientifiques sur les cellules souches pluripotentes ([52]). Development and pluripotency : étude des mécanismes mis en jeu au cours du développement d’un organisme ; ES : cellules souches embryonnaires.

(Shinya YAMANAKA. Induced Pluripotent Stem Cells : Past, Present, and Future. Cell Stem Cell, 10 (2012) 678-684.,

Patrick CAHAN, George Q. DALEY. Origins and implications of pluripotent stem cell variability and heterogeneity. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 14 (2013) 357-368.,

M. William LENSCH, Christine L. MUMMERY. From Stealing Fire to Cellular Reprogramming : A Scientific History Leading to the 2012 Nobel Prize. Stem Cell Reports, 1 (2013) 5–17.,

Agence de la biomédecine – Rapport d’information au Parlement et au Gouvernement – septembre 2013. pp. 47-48,

Barbara S. MALLON, Rebecca S. HAMILTON, Olga A. KOZHICH, Kory R. JOHNSON, Yang C. FANN, Mahendra S. RAO, Pamela G. ROBEY. Comparison of the molecular profiles of human embryonic and induced pluripotent stem cells of isogenic origin. Stem Cell Research, 12 (2014) 376–386.)

Où en est la recherche sur les cellules souches pluripotentes ?

La recherche sur les cellules souches pluripotentes vise à comprendre les mécanismes moléculaires qui permettent de passer d’une cellule souche à deux cents types de cellules différenciées. C’est une question fondamentale en biologie. Elle est aussi susceptible de déboucher sur des applications médicales (Figure 14).

PNG - 293.1 ko

Figure 14. Les grandes étapes de la recherche sur les iPSC (Shinya YAMANAKA. Induced Pluripotent Stem Cells : Past, Present, and Future. Cell Stem Cell, 10 (2012) 678-684.). Direct reprogramming : changement de type cellulaire sans passer par une dédifférenciation jusqu’au stade de la cellule souche pluripotente.

Un premier axe est l’identification des molécules et des gènes qui contrôlent la différenciation. Beaucoup d’études portent sur les cellules du système nerveux, du cœur et du pancréas.

Un second axe est la compréhension du rôle que joue l’organisation tridimensionnelle dans la différenciation cellulaire (un tissu ou un organe n’est pas un amas de cellules en vrac). Beaucoup d’études portent sur le système nerveux, les vaisseaux sanguins, les os et les cartilages, le foie.

La recherche a aussi des objectifs plus opérationnels comme par exemple la définition des bonnes pratiques de fabrication (Good Manufacturing Practice – GMP) pour la production en masse de cellules d’un type parfaitement déterminé.

Les cellules souches pluripotentes peuvent servir à des fins plus immédiates : études in vitro de maladies pour lesquelles on n’a pas de modèle animal (Disease modelling, Drug development and pluripotency), tests de toxicité in vitro (Figure 11, Figure 13).

(Milena BELLIN, Maria C. MARCHETTO, Fred H. GAGE, Christine L. MUMMERY. Induced pluripotent stem cells : the new patient ? Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13 (2012) 713-726.,

Patrick CAHAN, George Q. DALEY. Origins and implications of pluripotent stem cell variability and heterogeneity. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 14 (2013) 357-368.,

Viviane TABAR, Lorenz STUDER. Pluripotent stem cells in regenerative medicine : challenges and recent progress. Nature Reviews Genetics, 15 (2014) 82-92.)

Où se fait la recherche sur les cellules souches pluripotentes ?

La recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines et les iPSC se déroule principalement aux Etats-Unis, en Chine, au Japon, au Royaume-Uni et en Allemagne, la moitié des laboratoires les plus productifs sont en Asie (Tableau 1).

#Top CountriesHuman Embryonic Stem CellInduced Pluripotent Stem CellsTop CitiesHuman Embryonic Stem CellInduced Pluripotent Stem Cells
1United States2 9751 906Los Angeles247182
2China721525Boston180139
3Japan515714New York City206129
4United Kingdom622286Tokyo118183
5Germany431298Beijing159121
6France248135Singapore17998
7Canada257103Shanghai146118
8South Korea234132Stanford129120
9Italy234102Seoul14581
10Spain214127London16075
11Australia21195Kyoto88153
12Singapore17998Cambridge10980
13Netherlands14158Baltimore9581
14Israel13268Cambridge UK10465
15Taiwan9676San Francisco10071
16Sweden12152Madison9965
17Iran8056Guangzhou6679
18Belgium8931Toronto9052
19India8231San Diego8754
20Switzerland7037Houston9331
21Brazil6238Bethesda7848
22Hong Kong4739Barcelona6451

Tableau 1. Production scientifique des principaux pays dans la recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines et les cellules souches pluripotentes induites (Query : Human Embryonic Stem Cell last5years[time]. gopubmed knowledge base. Transinsight GmbH., Query : Induced Pluripotent Stem Cells[mesh] last5years[time]. gopubmed knowledge base. Transinsight GmbH.). La production est mesurée par le nombre d’articles scientifiques entre le 1er janvier 2010 et le 25 mai 2014. Top Countries : Pays les plus productifs. Top Cities : Villes accueillant les laboratoires les plus productifs. Le classement est fait sur la moyenne des rangs de Human Embryonic Stem Cell et Induced Pluripotent Stem Cells.

Le nombre de publications est proportionnel au nombre de chercheurs actifs dans le domaine, il ne donne pas d’autres indications.

On utilise souvent pour l’évaluation de la recherche le nombre de fois où un article est cité (citation index). Cet indicateur reflète l’insertion des équipes dans le réseau de la recherche américaine. Il ne mesure pas nécessairement l’importance scientifique des travaux. Par exemple, la découverte des iPSC en 2006 a véritablement révolutionné la discipline, au point d’être très rapidement couronnée par le prix Nobel. L’équipe qui a fait cette découverte est japonaise et travaille au Japon. Et pourtant rien ne laisse soupçonner le rôle majeur de ce pays quand on regarde le citation index des publications portant sur les iPSC (Figure 15).

JPEG - 146.8 ko

Figure 15. Distribution du nombre moyen annuel de citations des articles scientifiques portant sur les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) pendant la période 2009-2011 ([36]). Pour mémoire, les iPSC ont été découvertes au Japon.

(Peter LÖSER, Sabine KOBOLD, Anke GUHR, Franz-Josef MÜLLER, Andreas KURTZ. Scope and Impact of International Research in Human Pluripotent Stem Cells. Stem Cell Reviews and Reports, 8 (2012) 1048–1055.,

Query : Human Embryonic Stem Cell last5years[time]. gopubmed knowledge base. Transinsight GmbH.,

Query : Induced Pluripotent Stem Cells[mesh] last5years[time]. gopubmed knowledge base. Transinsight GmbH.)

mardi 12 août 2014, par HUCHERY Mélissa